科研项目

泊沙康唑在预防及治疗IFIs中的给药方案优化及 基于PK/PD细胞模型的机制研究(16010120628)


项目来源 其他 起讫时间 2016-9~
项目经费 10万元 项目类别 横向项目
承担角色 负责人 项目状态 进行中
项目优势 社会效益显著
技术优势
可行性
项目简介
泊沙康唑口服混悬液为新一代三唑类广谱抗真菌药,临床主要用于侵袭性曲霉菌病、念珠菌病的预防和难治性口咽念珠菌病的治疗[7, 8],具有抗菌活性高、耐受性好、不良反应少等特点[9, 10],但其口服后生物利用度具有较大的个体差异,主要是UDP-葡糖苷酶、P-gp以及CYP3A4酶[11],和其他一些临床因素(如患者的病理、生理情况及合并用药)等导致[12]。目前有关泊沙康唑的临床研究相对较少,存在研究对象相对局限,样本量较小,多为回顾性研究等缺点,并且许多研究结果仍存在着一定的争议。
药动学/药效学(PK/PD)理论的应用使得PK与PD结合起来,改变了PK、PD以往被割裂的情况,将药物-人体-真菌三者统一考虑,通过建立PK/PD与药物疗效之间的关系,可进一步通过这种关系在即定的治疗目标下,推算出相应的PK参数,进而制订出合理的给药方案,发挥药物的最大效用[13, 14]。目前已有动物实验研究以PK/PD为参数探索了泊沙康唑-AUC/MIC与抗真菌疗效间的关系[15-17],但是在人体中泊沙康唑-PK/PD参数与临床抗真菌疗效关系却没有文献报道。本研究拟建立泊沙康唑在人体中PK/PD参数与抗真菌活性的关系,以制订出合理的PK/PD目标值指导临床患者个体化给药。
目前基于泊沙康唑血药浓度与预防IFIs疗效的文献推荐泊沙康唑血药浓度在>0.5mg/L或>0.7mg/L时可达到与其疗效[18-20]。其他一些研究指出泊沙康唑口服后生物利用度具有较大的个体差异[11,12]。这些研究都从不同的侧面揭示了泊沙康唑在临床应用过程中需要进行TDM及给药方案进行优化。但在TDM过程中具体使用何种血药浓度靶值,仍然具有一定的争议,本研究则通过探索泊沙康唑预防IFIs的暴露-反应关系,建立TDM治疗窗,从而对前期的研究作以验证。同时,探索泊沙康唑与其他药物的相互作用及影响泊沙康唑血药浓度的临床因素,以期在临床应用中,科学合理地调控影响泊沙康唑暴露量的因素,增加其暴露量以实现泊沙康唑预防及治疗IFIs的有效性和安全性。
群体药动学是将经典的药动学基本原理与统计学方法相结合,广泛用于特殊人群、生物利用度、药物相互作用、给药方案优化等方面的研究[21]。因此,对泊沙康唑在国人患者人群的PPK进行研究,定量研究患者药动学参数的变异,可指导临床合理用药,确保泊沙康唑临床治疗有效率最大化,毒副反应发生率最小化。但目前有关泊沙康唑-PPK的研究非常有限,且样本量少[22]。本研究拟纳入充足的样本量,在临床上测定患者1-4个血药浓度,结合患者的临床数据,利用贝叶斯反馈法与PPK模型快速、准确反映患者的药动学参数,从而减少了密集采样给患者带来的痛苦,并能指导个体化给药方案的合理调整[21]。
传统的定量药理学研究药物在体内的吸收、分布、消除和代谢过程。本研究将定量药理学迁移至细胞水平,以研究药物在细胞内的渗透、分布、降解和外排过程。通过定量的方法研究给药剂量与细胞内药效学的关系,以寻找合适的联合给药方案。另外,目前的研究多集中在研究抗真菌药物血药浓度与安全性和有效性之间的关系[23]。而曲霉菌具有侵袭宿主细胞的特征,并易在其中生长、繁殖[24],导致感染迁延不愈甚至耐药。传统的药动学认为药物在体内虽然不一定集中分布于靶器官,但在分布达到平衡后的药理学效应与血药浓度有关,而抗真菌药物的血药浓度不能直接反映药物在宿主细胞内的浓度和抗菌作用。因此,迫切需要将抗真菌药物的药动学、药效学从整体研究水平走向细胞水平。本课题中根据曲霉菌感染机体的途径,选择曲霉菌首要感染的肺上皮细胞,研究泊沙康唑在肺上皮细胞内的药动学、药效学特征以及治疗细胞内感染的PK/PD参数。以期有效杀灭细胞内曲霉菌,进而阻断曲霉菌进一步侵袭机体的过程。这将从细胞层面阐明泊沙康唑产生预防和早期治疗侵袭性曲霉菌病的基础,从而为临床提供理论帮助。前期课题组已成功建立了伏立康唑细胞内药动学/药效学,为本研究提供了实验理论及操作基础,有助于研究的进行。因此,我们开创性地研究宿主细胞摄取泊沙康唑的作用机制,进而在细胞水平上调节宿主细胞对泊沙康唑的摄入量,借以定量药理学方法研究泊沙康唑在宿主细胞内的药动学/药效学特征,以期取得良好的真菌预防和感染效果,或在感染初期有效杀灭宿主细胞内的真菌,以阻止真菌感染的全身扩散。同时能够快速地杀灭真菌,防止真菌感染的反复发作与迁延不愈,避免真菌与药物长期接触而产生耐药[25]。
在三唑类药物中,对于伏立康唑、氟康唑以及伊曲康唑的研究较多[26-28],而对于泊沙康唑的临床研究和基础研究相对较少,可能与其上市时间有关。本研究拟探索泊沙康唑暴露量与临床安全性与有效性的关系建立IFIs患者的TDM靶值及PPK特征,同时在已有基础的研究结果上,阐明宿主细胞摄取泊沙康唑的作用机制,并探索泊沙康唑治疗细胞内感染的药动学/药效学特征及参数,不仅为抗菌药物在临床合理使用提供指导,也为真菌感染的防治提供了示范性研究体系。


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