研究领域

研究领域和课题主要包括以下两个方面:
1)当代新药合成路线的研究与工艺改进

     选择近年来上市的一些新药作为合成工艺的研究对象,采用当代有机合成的新手段、新试剂对其工艺进行优化和绿色环保化研究。近年来开发过的药物有:非甾体抗炎药洛索洛芬钠;多靶点酪氨酸激酶抑制剂,如舒尼替尼、索拉非尼、瑞格非尼、威罗非尼、达沙替尼、厄洛替尼等;抗老年痴呆药物,如:盐酸美金刚、奥拉西坦、依达拉奉等;降糖新药,如罗格列酮、匹格列酮、环格列酮等;抗精神焦虑药物,如奥兰氮平、艾司西酞普兰等,肿瘤辅助治疗药伊班膦酸等。
2)选择性酶抑制剂设计合成及构效关系

    以与重大疾病相关的酶为药物设计的靶点,采用计算机辅助药物设计(CADD)手段,在天然活性含氮生物碱的基本母核和其他一些活性结构片段的基础上,设计优化选择性小分子含氮或含硫杂环结构的小分子抑制剂,并通过相关酶活性抑制筛选实验获得的生物活性数据,进一步研究其构效关系(SAR),采用CADD研究其定量构效关系(QSAR,如CoMFA,CoMSIA,HQSAR等),总结药效团模型(GASP,DISCO等)。近年来关注的药物设计靶点有:HIV-1逆转录酶(RT)、蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP1B)、B-Raf激酶、热休克蛋白90(Hsp90)、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)、电压依赖型钾离子通道(Kv1.5)、PDSS2、过氧化物媒体增殖物激活受体(PPAR)、细胞周期分裂蛋白(CDC25B)、乙酰胆碱酯酶(AchE)等。

相关研究背景:

Raf Kinase and the inhibitors:

    据Nature报告,蒙特利尔大学的研究人员 Marc Therrien 等人发现了RAF蛋白激酶的激活机制,而超过25%的癌症都与RAF蛋白激酶突变有关,了解该机制对开发全新的抗癌药物,降低化疗引起的毒副作用具有重要的意义。RAF激酶家族能调节细胞生长、分化以及生存等一系列生命过程。Therrien及其同事Sicheri首次证实,两个RAF蛋白发生二聚化对激活该蛋白至关重要。如果抑制RAF二聚化则会阻断激活过程,从而终止癌细胞的生长。该研究不仅发现了RAF的激活机制,还揭示了控制其他蛋白激酶的潜在机制——许多激酶都与癌症或其他疾病(如糖尿病,高血压,神经退行性疾病等)的发病有关。 

References:

1.    Dancey, J.; Sausville, E. A., Issues and progress with protein kinase inhibitors for cancer treatment. Nature Reviews Drug discovery 2003, 2 (4), 296-313.

2.    Rajakulendran, T.; Sahmi, M.; Lefrançois, M.; Sicheri, F.; Therrien, M., A dimerization-dependent mechanism drives RAF catalytic activation. Nature 2009, 461 (7263), 542-545.

 

PTP1B and its inhibitors:

      Although protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) has emerged as a promising target for the treatment of both syndromes, the discovery of pharmaceutically acceptable inhibitors that bind at the active site remains a substantial challenge. An allosteric site in PTP1B has been discovered and described. Crystal structures of PTP1B in complex with allosteric inhibitors reveal a novel site located ∼20 Å from the catalytic site. The allosteric inhibitors prevent formation of the active form of the enzyme by blocking mobility of the catalytic loop (WPD), thereby exploiting a general mechanism used by tyrosine phosphatases. Notably, these inhibitors exhibit selectivity for PTP1B and enhance insulin signaling in cells. Allosteric inhibition is a promising strategy for targeting PTP1B and constitutes a mechanism that may be applicable to other tyrosine phosphatases.

References:

1.      Coleman, R. G.; Sharp, K. A., Protein pockets: inventory, shape, and comparison. J. Chem. Inf. Model. 2010, 50 (4), 589-603. 

2.      Shinde, R. N.; Sobhia, M. E., Binding and discerning interactions of PTP1B allosteric inhibitors: novel insights from molecular dynamics simulations. J. Mol. Graphics Modell. 2013, 45, 98-110.
3.      Wiesmann, C.; Barr, K. J.; Kung, J.; Zhu, J.; Erlanson, D. A.; Shen, W.; Fahr, B. J.; Zhong, M.; Taylor, L.; Randal, M.; McDowell, R. S.; Hansen, S. K., Allosteric inhibition of protein tyrosine phosphatase 1B. Nat. Struct. Mol. Biol. 2004, 11 (8), 730-737.
4.      Hansen, S. K.; Cancilla, M. T.; Shiau, T. P.; Kung, J.; Chen, T.; Erlanson, D. A., Allosteric inhibition of PTP1B activity by selective modification of a non-active site cysteine residue. Biochemistry 2005, 44 (21), 7704-7712.
5.      Montalibet, J.; Skorey, K.; McKay, D.; Scapin, G.; Asante-Appiah, E.; Kennedy, B. P., Residues distant from the active site influence protein-tyrosine phosphatase 1B inhibitor binding. J. Biol. Chem. 2006, 281 (8), 5258-5266.
6.      Erbe, D. V.; Klaman, L. D.; Wilson, D. P.; Wan, Z. K.; Kirincich, S. J.; Will, S.; Xu, X.; Kung, L.; Wang, S.; Tam, S.; Lee, J.; Tobin, J. F., Prodrug delivery of novel PTP1B inhibitors to enhance insulin signalling. Diabetes, obesity & metabolism 2009, 11 (6), 579-588.

 

科研项目
项目编号 项目名称 项目来源 起讫时间 承担角色 项目类别
2014ZD064 新型骆驼宁碱A类似物的设计合成与实验数据库的建立 外国文教专家聘请计划2014-1~2014-9负责人纵向项目
2013KW31-04 新型PTP1B抑制剂骆驼宁碱A类似物的设计合成 陕西省科学技术研究发展计划项目-国际合作2013-2~负责人纵向项目
20130327 抗肿瘤新药索拉非尼合成工艺改进 西安交大大学生创新项目2013-1~负责人纵向项目
81272448/H1609 高选择性的新型二苯并[b,d]吡喃-6-酮类PI3K抑制剂的分子构建及克服NSCLC对EGFR-TKIs获得性耐药的研究 国家自然科学基金项目2013-1~骨干成员纵向项目
20120204 新型可再生绿色环保溴代试剂的研制 国家大学生创新项目2012-1~2013-6负责人纵向项目
81172957 金牛七及其同属“七药”中新酰胺生物碱的分离、合成及抗肿瘤活性研究 国家自然科学基金项目2012-1~骨干成员纵向项目
20120204 2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成工艺开发 企业横向合作2012-1~负责人横向项目
xjj2011094 萘环取代氟硼类荧光探针的设计与合成 西安交大基本科研业务费2011-6~负责人纵向项目
2010-10-10 抗肿瘤新药舒尼替尼的合成路线改进 国家大学生创新项目2011-1~2012-6负责人纵向项目
20111212 新型HIV-1逆转录酶和衣壳蛋白双重抑制剂设计合成 西安交大基本科研业务费2011-1~2011-12负责人纵向项目
10回国基金25 新型HIV-1逆转录酶抑制剂设计合成与构效关系 国家教育部项目2011-1~负责人纵向项目
2009zy54 夏枯草抗癌活性的药效物质基础 省中管局2010-1~2013-4负责人纵向项目
20091005 取代嘌呤类化合物的合成 国际合作2009-9~2013-12负责人横向项目
2004036062 新型小分子HIV-1 RT酶抑制剂的设计合成 博士后基金2005-1~2007-12负责人纵向项目
2004073 1,3-噻唑-5-甲醛的合成开发 横向技术攻关2004-7~2006-8骨干成员横向项目
共有15条记录 共有1页面 每页面显示 条记录 页索引: 1 链接到第 页面
奖项成果
奖项名称 获奖年份 奖项类型 奖项等级 申报部门
有机医药中间体的合成工艺优化和相关研究 2013局厅级科技成果奖二等奖陕西省教育厅
获欧亚太平洋学术网络奖学金 2010其他一等奖医学院
Biological target for obeastiy 2003其他一等奖Innocentive Com
6-萘甲基取代HEPT类似物的合成及抗HIV-1逆转录酶活性 2002其他三等奖国家科技部
缩氨基硫脲环合产物2-氨基-1,3,4-噻二唑及其配合物的合成、表征与抑菌活性 1999局厅级科技成果奖二等奖省卫生厅
磺胺取代2-氨基-1,3,4-噻二唑及其过渡金属配合物的合成及抑菌活性 1999其他二等奖省教委
共有6条记录 共有1页面 每页面显示 条记录 页索引: 1 链接到第 页面
专利
名称 申请号 专利类型 申请日期
3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚衍生物及其制备方法和Kv1.5抑制活性 发明 2016.11.30
新型N,N’-双取代芳基硫脲衍生物及其合成方法和应用 CN201610955914.2发明 2016.11.04
一类2,3-内酰胺环稠合喹唑啉-4(3H)-酮衍生物及其制备方法和应用 CN 201610838381X发明 2016.09.21
N-吲唑-N’-[4-[2-(N-甲基胺基甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]硫脲类衍生物的合成及抗氧化、抗病毒活性 CN 2016100321177发明 2016.01.18
一种5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物及其合成方法和应用 CN 201410240292.6发明 2014.05.30
一种舒尼替尼的制备方法 ZL 201410235616.7发明 2014.05.29
1,3-二吡啶鎓盐基丙烷及其制备方法、使用方法、回收方法和应用 ZL 201410235515.X, 2发明 2014.05.29
一种1-乙酰基-4-氯-1H-吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法 ZL 201410235121.4发明 2014.05.29
一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法 ZL 201310120520.1发明 2013.04.09
一种2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物及其制备方法 ZL 201210017663.5发明 2012.01.20
一种2-取代亚胺基-3-取代-5-(3,5-二甲基-4-乙氧甲酰基-1H-吡咯-2-基)-亚甲基-噻唑烷-4-酮衍生物及其制备方法 ZL 201210017641.9发明 2012.01.20
2-亚胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的绿色环保合成 ZL 201110160143.5发明 2011.06.15
一种硝酸硫脲的合成方法及其作为固体硝化试剂的用途 ZL 201110031841.5发明 2011.01.28
一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及其衍生物的合成方法 ZL 201110028455.0发明 2011.01.27
化合物丁烯二酸柠檬酸三丁酯双酯及其制备方法 ZL 201010134612.1 发明 2010.03.29
共有15条记录 共有1页面 每页面显示 条记录 页索引: 1 链接到第 页面