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临床综述:原发灶不明的转移癌的诊断和治疗


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2014-09-15

 原发灶不明的转移癌是一类经详细检查后肿瘤原发部位仍不清楚的异质性肿瘤。精密影像学检查,免疫组化检测和分子分析工具的出现影响了我们对原发灶不明的转移癌的认识,同时也使该疾病的定义变得更加模糊。在这个治疗策略个体化的时代,原发灶不明的转移癌机遇,又是挑战。

过去的四十年里,我们对于原发灶不明的转移癌的认识有了重大转变。首先,影像学技术的进步使我们对原发灶不明的转移癌的诊断变得更为自信再者,组织病理结果扩散类型和血清标志物能够区分出一些预后明显良好的原发灶不明的转移癌亚群。最后随着新的免疫组化标志物的出现和诊断病理检查的进步,我们可以根据肿瘤的免疫组化的类型确定其组织来源,从而假定原发灶不明的转移癌的原发灶。另外,最新研究主要是蛋白质组学和基因组学在原发灶不明的转移癌中的应用。 

原发灶不明的转移癌一度被视为特殊类型的肿瘤,人们假设,无论来源是什么原发灶不明的转移癌生物学特性相同临床都表现为快速展和播散。

来自德克萨斯大学的 Gauri R. Varadhachary 博士在新英格兰医学杂志上发表了一篇综述,回顾了过去三十年中所有 II 实验性试验的研究结果目的是在假设临床表现的差异对治疗方案或生存没有重大影响的前提下,探索出有效的适用于所有原发灶不明的转移癌的标准化疗方案。 

随着肿瘤生物学特异性的了解加深,我们对原发灶不明的转移癌的认知也有了变化。人们现在认为,原发灶不明的转移癌的特征与其假定来源肿瘤相同,采用已知肿瘤的处理方案治疗某些原发灶不明的转移癌的亚型能够获益原发灶不明的转移癌甚至可以作为根据患者基因突变选择个性化治疗的标志。 

还不清楚有哪些生物学事件可以导致无法确定转移癌的原发部位。研究发现原发灶不明的转移癌中出现的染色体异常,微血管密度,非整倍体和基因表达都不具有特异性。一项研究通过基因测序发现原发灶不明的转移癌患突变率很低18%)磷脂酰肌醇 3- 酶,PI3K-AKT 通路,MEK 途径受体下游效应分子突变分析也并未发现新的突变。此外,要开展临床试验证实原发灶不明的转移癌与其类似来源的转移性疾病临床表征相同也存在很大的障碍。 

临床评估

CT 扫描

国家综合肿瘤中心和国家健康机构临床影像学指南推荐,在没有禁忌症的情况下基线胸部腹部、骨盆增强电脑断层扫描(CT是原发灶不明的转移癌的检查标准。目前,表现为孤立腋窝淋巴结腺癌病变的妇女如果乳房 X 超声的检查结果均为阴性,应进行乳房磁共振成像(MRI检查MRI 检查没有发现乳腺肿块的患者乳房切除术发现肿瘤的概率极低。有创检查如纤支镜,胃镜,肠镜等仅适用于有临床症且影像学和病理异常能够提示肿瘤来源的患者,无临床症状,临床和病理学未见异常的患者不适合使用有创检查以确定肿瘤来源。 

PET-CT 检查

肾功能不全或不能摄的患者可使用正电子发射断层造影PET-CT  MRI 检查。 目前 PET-CT 仅限于发生颈部鳞状细胞性淋巴结病变的不明来源的颈部肿瘤患者,PET-CT 有利于引导活检确定病变范围,制定放疗计划以及监测疾病这类患者也可以选择内镜检查(直接和间接喉镜,支气管镜和胃镜)和双侧扁桃体切除术。

PET-CT 的作用尚不清楚,一些小型研究评价 PET 在原发灶不明的转移癌患者中的应用。 Moller 等人回顾了18F- 氟代脱氧葡萄糖(FDGPET 作为不明来源的颈外肿瘤患者检查手段的四项临床研究(共 152 患者,这些研究在入选标准,研究设计以及使用 FDG-PET-CT 检查前诊断检查手段方面存在异质性FDG-PET-CT能够检测出 39的不明来源的颈外肿瘤患者的原发部位检测到的最常见的肿瘤原发部位是肺( 50%的患者)。荟萃分析显示,FDG-PET-CT 原发肿瘤原发部位检测方面的灵敏度,特异度和准确度分别为87%,88%和 88%。作者认为 FDG-PET-CT 在识别原发灶不明的颈外肿瘤的原发部位方面有一定的作用

虽然还没有前瞻性研究, PET-CT 扫描可以诊断出仅有单发转移病灶的肿瘤患者,并采用局部治疗,还可以作为主要累及骨的肿瘤患者的随访手段。图 2 显示 PET 扫描在评估原发肾癌方面还存在缺陷图片1.png

 PET-CT 作为原发灶不明的转移癌的最初的检查手段存在缺陷

患者男性,51 岁,有吸烟史,出现颈部淋巴结肿大。左锁骨上淋巴结活检发现转低分化癌。免疫组化染色显示细胞角蛋白(CK7CK20, 突触素,嗜铬粒蛋白,S-100T 细胞识别的黑色素瘤抗原(MART-1),前列腺特异性抗原,甲状腺转录因子 1TTF1),抑制素,和甲状腺球蛋白均为阴性,PAR-1CD10, 和低分子量的角蛋白呈阴性,病理结果无特异性。基线头颈部 PET-CT 扫描发现颈部多个高代谢结节(图 A,箭头)。PET-CT 检查并没有发现肾脏原发癌,回顾性研究则发现肾脏有一小病灶(图 B,箭头)。肾癌倾向的原发灶不明的转移癌患者给予紫杉醇和卡铂化疗。化疗后病人疾病轻度进展。患者进行组织来源分子分析提示肾癌来源。淋巴组织肾特异性免疫组化检测表明,PAX-8, CD10,上皮细胞膜抗原,和波形蛋白阳性 结果与普通转移性肾细胞癌一致。增强 CT 扫描发现左肾下极有一个肿块(1.0~1.2 CM) (图 C,箭头)。患者随后给予靶向治疗药物,包括依维莫司, 阿西替尼,帕唑帕尼。最初患者获得部分缓解,随后疾病进展,累及淋巴结,肝,骨和肾(图 D,箭头)。该病人没有诊断为原发灶不明的转移癌,而是转移性肾细胞癌。然而,即使诊断正确,大多数晚期肾癌患者的疗效较差。

即使今天的影像学技术已经非常成熟仍不能检测到一些小的原发肿瘤,将来,技术的进步可能揭示出更多原发灶不明的转移癌的原发部位

血清肿瘤标记物 

人们通常认为肿瘤标志物不能作为诊断依据,且腺癌标记物也存在相当大的差异。癌胚抗原或肿瘤抗原12519-927.29 的升高是非特异性的,不能确定肿瘤的原发部位。临床表现为腺癌和成骨转移的男性患者推荐进行前列腺特异性抗原(PSA检查肿瘤未分化或低分化的男性患者人绒毛膜促性腺激素(HCGβ亚基和甲胎蛋白的水平升高提示可能存在性腺外生殖细胞肿瘤(睾丸)。甲胎蛋白对于肝癌的诊断也有一定价值。虽然肿瘤标志物对于原发肿瘤的诊断并不十分有效它们可以监测患者对治疗的反应。

病理特征和分子分析

一般情况

大多数原发灶不明的转移癌患者的病理结果影像学检测更有价值通过关键活检手段充分获取组织样本以及临床肿瘤医生和病理专家之间进行良好的沟通是必不可少的。大多数 II 期临床试验将原发灶不明的转移癌的定义局上皮癌,它们排除了表现为转移性淋巴瘤黑色素瘤肉瘤的患者。然而在实践中我们做原发灶不明的转移癌的鉴别诊断时,必须把非上皮性肿瘤也考虑进去。 

光学显微镜 

光学显微镜显示原发灶不明的转移癌高分化和中分化腺癌 60%,低分化腺癌 30%,低分化或者未分化的恶性肿瘤占&nbs