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胃肠间质瘤治疗新时代——GIST个体化治疗的价值和探讨


2009-06-29
2009年5月23日,“胃肠间质瘤治疗新时代——GIST个体化治疗的价值和探讨”会议在上海环球金融中心柏悦酒店召开。大会特邀解放军八一医院秦叔逵教授和上海交通大学附属瑞金医院朱正纲教授担任大会主席,中山大学肿瘤医院万德森教授和四川大学华西医院伍晓汀教授主持病例讨论主席。
 

      来自中山大学附属第一医院的詹文华教授、浙江大学附属第二医院的丁克峰教授、上海交通大学附属瑞金医院的钟捷教授和复旦大学附属中山医院的候英勇教授分别针对药物基因组学与GIST个体化治疗,TKI药代学、sKIT与GIST个体化治疗以及难治性GIST治疗对策进行了精彩的主题演讲。与会专家共同分享了在中国应用舒尼替尼(索坦®)治疗GIST患者的临床经验与体会,并就舒尼替尼及时用于伊马替尼治疗失败的GIST患者以及在KIT 外显子9突变、野生型患者中作为一线药物的潜在前景展开了热烈的学术探讨。

 

一.药物基因组学与GIST个体化治疗——根据基因型选择用药

 

      浙江医科大学附属第二医院 丁克峰 教授

 

      2006年ASCO会议报道的一项在晚期GIST患者中进行的随机II期研究显示,伊马替尼治疗的患者中,KIT 11外显子突变人群获得的缓解率更高,生存时间更长。KIT 11突变、KIT 9突变和野生型(KIT或PDGFRA)患者的部分缓解(PR)率分别为87%、48%和0%,总生存期(OS)分别为尚未达到、192周和36周。(Blanke CD, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: 526s. Abs 9528)

 

      最近,有学者研究分析了S0033研究中不同GIST基因型与伊马替尼治疗结果之间的相关性。总体上,KIT 11突变患者(283例)获得的客观缓解率高于KIT 9突变(32例)和野生型患者(67例),完全缓解(CR)/PR率分别为 71.7%、44.4% 、44.6%;KIT 11突变患者的生存状况也更理想,中位无疾病进展生存期(mPFS)和OS分别为24.7个月和60个月,KIT 9突变患者为16.7个月和38.4个月,而野生型患者为12.8个月和49个月。对于KIT 9突变患者,800 mg组(18例)比400 mg组(14例)的缓解率更高(67% vs 17%;P=0.02),但两组在PFS和OS方面方面的差异均无统计学意义。(Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5360)

 

      另一项对EORTC 62005试验和S0033试验的回顾性分析发现,62005研究以及整体分析均显示,伊马替尼 800 mg治疗可使KIT 9突变患者PFS显著改善;但对于KIT 11突变患者,增大伊马替尼剂量并无PFS获益。(Ian Judson. Curr Opin Oncol 2008; 20: 433)

 

      2005年ASCO会议公布了舒尼替尼二线治疗GIST患者的一项I/II期连续的临床研究数据。结果发现KIT 9突变和野生型KIT患者比KIT 11突变患者有更长的中位PFS和OS(Mak R.G.i, et al. 2005 ASCO, abs 9011)。2008年发表的更新结果也得到同样结论,KIT 9突变、野生型KIT、KIT 11突变患者的中位PFS分别为19.4个月、19.0个月和5.1个月,OS分别为26.9个月、30.5个月和12.3个月(图1)。继发突变在KIT 11原发突变患者中的发生率明显高于KIT 9原发突变患者(73% vs 19%,P=0.0003)。继发突变为非随机分布,位点多在KIT 13和14(编码药物/ATP结合区受体)以及17(编码激酶活化环)。KIT 13/14继发突变患者比17/18继发突变患者有更长的中位PFS(7.8个月vs 2.3个月P=0.0157)和OS(13.0个月 vs 4.0个月,P=0.160)。(Hopkins TG., et al. EJSO 2008; 34: 844)

 

      基于上述结果,对于KIT11突变人群应该一线选择伊马替尼; 而KIT 9突变或野生型患者,有学者提出可考虑选择舒尼替尼作为一线药物;二线治疗时,KIT 11突变(无论是否伴有继发突变)、KIT 9突变以及野生型患者均可选择舒尼替尼作为二线治疗。需要指出,KIT 9突变患者可以考虑大剂量伊马替尼进行二线治疗,但患者的耐受性和经济负担问题值得关注。


 

1. 舒尼替尼二线治疗GIST患者I/II期研究生存结果:PFS(左图)OS(右图)2008年更新数据

 

二.药物基因组学与GIST个体化治疗——基因突变与TKI耐药

 

      复旦大学附属中山医院 候英勇 教授

 

      伊马替尼仍然是目前转移性GIST的标准一线药物。然而,仍有一些GIST患者因对伊马替尼原发或继发耐药等原因而治疗无效。数据显示,11%的患者对伊马替尼原发耐药,随着时间延长,不少患者将出现继发耐药,还有约7%的患者不能耐受伊马替尼治疗。

 

      伊马替尼原发耐药常与下列基因状态有关:野生型KIT/ PDGFRA患者中有23%原发耐药,KIT 9突变患者中有16%原发耐药,KIT 11突变患者中有5%原发耐药,PDGFRA突变最常见位点为D842V,这类患者几乎全部耐药。

 

      一项随机II期研究分析了伊马替尼治疗前和/或耐药后获得的肿瘤标本的分子学特征与对伊马替尼耐药的相关性(Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 4764)。共获取了10例原发耐药以及33例继发耐药的GIST肿瘤标本。结果发现,对伊马替尼原发耐药常发生于KIT 9突变与PDGFRA D842V突变患者,原发耐药者很少出现继发突变(1/10,10%)。对伊马替尼继发耐药常发生于KIT 11突变患者,33例继发耐药患者中有22例(67%)出现一个或多个继发突变(21个发生于KIT,1个发生于PDGFRA)。KIT继发突变为非随机分布,大多出现在酶的ATP结合区(V654A,T670I)或激酶活化环(C809G,D816H,D820A/E/G,N822K/Y,Y823D)(图2)。KIT 11与KIT 9突变患者出现继发突变的频率不同,反映了二者肿瘤生物学特性本质的不同。

 

      一项舒尼替尼二线治疗GIST患者的I/II期研究共获得了舒尼替尼用药后29例肿瘤标本,发现继发突变常发生在外显子13、14、17、18。对2例舒尼替尼治疗失败后接受挽救性手术的GIST患者肿瘤标本(共11个,9个为进展病灶,2个为非进展病灶)的研究发现:在进展病灶中,KIT 17 密码子816、820和822(活化环)继发突变,在一个进展病灶中检出一个新的KIT 16突变(L783V);在非进展病灶中,均发现V654A(ATP结合位点)继发突变(Heinrich M, et al. J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings,. 25:18S)。这说明KIT活化环的继发突变导致肿瘤对伊马替尼和舒尼替尼交叉耐药,即双重耐药;KIT 16突变(L783V)可能与对舒尼替尼耐药有关。基于细胞水平的实验进一步证实,同时存在KIT 11、17和18突变的细胞,对伊马替尼和舒尼替尼均耐药。目前关于舒尼替尼耐药的研究尚少,需要加强。

 

      从基因水平探讨耐药机制具有重要的临床意义。对于极易出现疾病进展的高危人群,应在治疗早期选择恰当的伊马替尼起始剂量或换用其他药物:加大伊马替尼起始剂量可能改善KIT 9原发突变患者的PFS,但对其他突变类型意义不大;因此,对于KIT 9突变或野生型患者,有研究建议选择舒尼替尼进行一线治疗以避免原发耐药;对KIT 11继发突变而导致伊马替尼耐药患者,如无舒尼替尼交叉耐药,选择舒尼替尼作为二线治疗。

 


2. KIT继发突变大多出现在酶的ATP结合区或酶活化环

 

三.TKI药代动力学、sKITGIST个体化治疗

 

      上海交通大学附属瑞金医院   教授

 

      近年来,伊马替尼治疗GIST患者的多项研究,包括EORTC 62005、B2222和S0033等均显示,与400 mg标准剂量相比,加大剂量(600 mg和800 mg)并不能提高明显疗效(除外KIT 9突变患者)。

 

      B2222研究分析了伊马替尼治疗转移性GIST(n=73)的剂量、血药浓度以及与疗效的相关性(Demetri G.D., et al. 2008 GCS, Abs 3),发现谷浓度(Cmin)与临床获益的相关性强于峰浓度(Cmax)或曲线下面积;Cmin与剂量(400 mg、600 mg)不存在比例相关性,两个剂量组的浓度范围相差不大。将所有患者按照Cmin变化范围进行4分法分组(Q1~Q4),发现能够控制疾病的最小有效浓度为1100 ng/ml(1100 ng/ml为Q1与Q2组的Cmin分界截点)。血药浓度<1100 ng/ml的患者,其客观缓解率和临床获益率较低,至疾病进展时间(TTP)更短(Q1:11.3个月 vs Q2/3+Q4:30.6个月,P=0.0029),提示监测血药浓度、确保其大于有效浓度的重要性。在>1100 ng/ml的三组中,TTP差异无统计学意义,这可能提示在达到有效浓度后,血药浓度的进一步增高可能与疗效关系不大。

 

      伊马替尼的血药浓度波动大,受影响因素多,包括血浆白蛋白、白细胞计数等,且存在很大的个体差异。常规剂量、大剂量(600 mg)时仍有部分患者达不到最小有效浓度(1100 ng/ml)。进一步加大伊马替尼剂量,对血药浓度的提升有限,在达到有效浓度后,血药浓度的进一步增加可能未必提高疗效。这可能部分解释了伊马替尼400 mg治疗失败后,加大剂量仍有部分患者疗效无明显改善的原因。

 

      一项研究合并分析了人口统计学与临床因素对舒尼替尼及其活性代谢产物SU12662药代动力学(PK)的影响。结果发现实体瘤疾病本身是影响二者PK的最强因素;亚裔、性别、体重以及ECOG评分的影响相对较弱;PK个体间变异幅度相对较小。基于所分析的变量所引起的预期变化幅度,认为应用舒尼替尼时毋需作剂量调整。(Amantea MA., et al. J Clin Oncol ,2008; 26S: abs 2522)

 

      另一项关于舒尼替尼PK和安全性的研究采取开放、单一剂量、平行组设计研究,评估严重肾功能损害和血液透析对舒尼替尼及SU12662的PK和安全性的影响,结果发现严重肾功能损害组的舒尼替尼和SU12662的PK结果值与肾功能正常组相似,终末期肾病组似乎比另外两组低一些,无没有严重不良事件报告(Khosravan R., et al. J Clin Oncol ,2008; 26: abs 2578)。另有研究显示,在肝功能轻、中度损害(Child Pugh A和B)和健康受试者之间,舒尼替尼和SU12662的AUC和Cmax无明显差异。舒尼替尼的两种给药方案方式(50 mg,4/2周方案和37.5 mg/d方案)均能使患者获得稳定有效的血药浓度,且无毒性蓄积。因此认为舒尼替尼索坦受肝肾功能影响小,使用安全性高。

 

      舒尼替尼治疗GIST时血浆中可溶性KIT(sKIT)水平的降低与临床获益有关。Blackstein等分析了一项舒尼替尼(50mg/d,4/2周,n=207)或安慰剂(n=102)二线治疗转移性GIST患者的III期研究中血浆sKIT水平的变化,并评估了它作为TTP替代指标的可能性(George S. et al. 2007 ASCO, Abs 10015)。结果发现,在基线水平,两组的sKIT无显著差异;随着治疗,舒尼替尼组多数患者的sKIT进行性水平下降,而安慰剂组的多数患者sKIT水平升高。在C2D28,sKIT水平下降的患者(92例)较sKIT水平升高者(69例)有显著延长的TTP(34.3周 vs 16.1周,P<0.0001)和OS(93周 vs 42周)。在C3D1的结果也相似。在C2D28,sKIT的变化替代了最初的治疗分组,成为TTP的强预测因子(P<0.0002)。sKIT有望作为舒尼替尼治疗晚期GIST患者TTP的有效替代指标。

 

四.难治性GIST治疗对策与GIST临床治疗研究新亮点

 

      中山大学附属第一医院 詹文华 教授

 

      对于难治性GIST,还没有明确统一的定义。我们认为难治性GIST至少需要符合下列5项特点中的1项:转移复发,对靶向治疗耐药或不耐受,手术和药物综合治疗后复发,多次手术后复发,手术后有残留病灶。对于难治性GIST,尚缺乏标准的治疗方法,临床上应根据不同病例的具体情况,将手术与靶向治疗系统地结合起来,可选择先手术、再序贯靶向治疗;或先进行靶向治疗,使不能切除的肿瘤变为能切除,手术后再继续服用靶向药物;或先手术,再服用靶向药物,之后再手术的“三明治式”方法。总之,只有个体化治疗才可能使患者最大程度获益。  

 

      迄今为止,GIST临床治疗研究中呈现了许多新亮点,比如:

 

      在舒尼替尼用于辅助/新辅助治疗的病例报道中, Ruka等联合手术和舒尼替尼二线治疗对伊马替尼耐药的不可切除/转移性GIST,患者在接受舒尼替尼治疗后手术切除残留病灶,术后继续应用舒尼替尼。3例达到临床CR,其中2例持续缓解13个月以上。舒尼替尼用药时间均超过20个月,患者均未出现疾病进展,有持续临床获益,其预后优于目前已发表的单用舒尼替尼的结果。(Ruka W., et al. EJSO 2009; 35: 87-91)

 

      儿童GIST患者中,85%以上为野生型,女性明显多于男性,病理类型以上皮形态为主(成人以spindle形态为主)。一项回顾性多中心研究入组7例应用舒尼替尼二线治疗的儿童GIST患者,其中6例达PR或疾病稳定(SD),而且PR/SD患者经舒尼替尼治疗后获得的TTP长于先前的伊马替尼治疗结果(Janeway, et al. Pediatr Blood Cancer 2009; Mar 26)。该研究中的患者特点与既往报道相似,提示其他的儿童GIST患者也可能对舒尼替尼有相似的疗效。

 

      目前,关于GIST药物经济学数据不多,一项研究评估了在墨西哥保险系统中,NCCN推荐的GIST二线治疗方案(舒尼替尼、高剂量伊马替尼和最佳支持治疗)的费用和费用/效益比。平均费用分析显示,每例患者采用舒尼替尼治疗的平均费用($17805.87)显著低于高剂量伊马替尼($35225.61),但高于最佳支持治疗($2071.86)。而应用舒尼替尼可获得最长的PFS和OS获益(5.64个月和1.4年),长于高剂量伊马替尼(5.28个月和1.31年)和最佳支持治疗(2.58个月和1.08年; 见Contreras-Hernández I, et al. Br J Cancer ,2008; 98: 1762)。这说明与大剂量伊马替尼相比,舒尼替尼二线治疗GIST患者不但可以节约社会成本,提高治疗效果,而且能够为患者带来最大的生存获益。

 

五. 总结

 

      解放军八一医院 秦叔逵 教授

 

      GIST已经成为实体肿瘤病理研究和靶向治疗的光辉典范。与会专家秉持着客观、公正的学术态度,以高级别的循证医学证据为基础,结合各自丰富的临床经验,对多学科参与的GIST个体化治疗进行了深入的交流和热烈的讨论。

 

      通过此次会议,我们对于GIST治疗策略和个体化方案选择有了比较清晰的认识和探索方向。KIT 11外显子 突变的患者一线应用伊马替尼仍然为最佳选择;而野生型以及儿童GIST患者将来可以考虑选用舒尼替尼;对于KIT 9外显子突变患者一线或二线都可以考虑大剂量伊马替尼或舒尼替尼;结合患者对伊马替尼的耐药性、耐受性以及药物经济学因素,舒尼替尼似乎更优于大剂量伊马替尼。舒尼替尼作为二线治疗具有明显优势,尤其对于存在继发突变的KIT 11突变患者,已有大量的循证依据支持。不过,目前舒尼替尼尚未获得批准作为一线用药,亟需和期待进一步深入研究。

 

      GIST个体化治疗的价值在于,通过选择合适的患者(right patient)、合适的药物(right drug)、合适的时机(right time)以及合适的团队(right team),以使患者获得最佳的治疗、最大的生存获益和最小的毒性反应。