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桥粒（Desmosome）是一类重要的细胞间连接结构，可锚定中间丝骨架，是细胞抵御机械张力、维持组织结构稳定性的核心结构，对皮肤和心脏等器官的生理功能稳态至关重要。桥粒组装具备动态可逆的重塑特性，而液-液相分离是调控生物大分子动态组装的新型机制。但迄今为止，桥粒动态组装过程是否受液-液相分离机制调控，仍是领域内尚未阐明的关键科学问题。

近日，西安交通大学黄宁团队联合北京大学陈建国、滕俊琳团队在Nature Communications发表了题为CCDC120 phase separation contributes to desmosomal integrity and cardiac function的研究论文，系统解答了这一科学难题。既往研究仅界定CCDC120为中心体亚远端复合物蛋白，本研究首次突破性证实，CCDC120是一种全新的桥粒致密斑组分，其液-液相分离能力是维持桥粒结构完整、保障细胞间黏附稳定、调控心脏正常射血功能的核心关键。

       研究团队首先发现CCDC120在细胞连接处与桥粒核心组分DP和PKP2的具有共定位，CCDC120敲除后，PKP2、DP、DSG2、DSC2等桥粒蛋白在细胞连接处定位紊乱，呈现不连续的串珠状异常分布，桥粒结构完整性遭到破坏。原子力显微镜力学检测与Dispase实验证实，CCDC120缺失会显著破坏细胞表面弹性，并削弱细胞间黏附能力。

研究观察到高表达GFP-CCDC120时，该蛋白除定位于细胞连接与中心体外，还能在细胞质中形成大量颗粒状物质。活细胞动态成像结果表明，在桥粒组装过程中，胞质内的GFP-CCDC120可与桥粒蛋白mApple-DP形成共定位颗粒，并逐步向细胞连接处移动，最终融合并入新生细胞连接位点。基于上述细胞内的动态组装特征，研究开展了体外实验进行验证，结果表明纯化的CCDC120蛋白在体外具有相分离特性，并精准鉴定出IDR区域内10个酸性氨基酸残基是调控CCDC120相分离与细胞连接功能的核心序列。

研究进一步明确了CCDC120与PKP2的分子结合机制。CCDC120的522-629位氨基酸与PKP2的1-330位氨基酸存在特异性相互作用。此外，CCDC120的相分离特性是PKP2形成颗粒状物质的关键条件，且CCDC120能够显著降低PKP2发生相分离所需的浓度阈值，并促进其液滴形成。此外，团队揭示了PKC激酶介导的磷酸化修饰对CCDC120相分离的调控作用。

为验证体内生理功能，研究团队通过CRISPR/Cas9技术构建了CCDC120敲除小鼠及相分离缺陷DE10A突变小鼠。心脏超声检测显示，两种小鼠射血分数和缩短分数均显著下降，表明心脏收缩功能障碍。CCDC120敲除小鼠和突变小鼠心肌中DP和PKP2信号长度缩短，桥粒结构呈现长度减少、宽度增加等特征。以上结果证实CCDC120相分离是维持心肌桥粒结构完整性和心脏正常泵血功能的核心基础。

综上所述，该研究首次鉴定CCDC120为新型桥粒致密斑蛋白，其液-液相分离特性是维持桥粒结构完整性、保障心肌结构与功能稳态的关键。该工作填补了相分离调控桥粒重塑的研究空白，为致心律失常性心肌病等桥粒相关心血管疾病的机制解析与靶向干预提供了新思路。

本文通讯作者为西安交通大学基础医学院黄宁研究员，以及北京大学生命科学学院陈建国教授与滕俊琳教授。西安交通大学基础医学院博士研究生孟慧、西安交通大学口腔医院主治医师赵巍、北京大学生命科学学院博士研究生席杨英姿以及湛江中心人民医院张东慧博士为本文的第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72821-x