近日，二附院生物诊疗中心刘朋飞研究员课题组在国际权威期刊《Cell Death & Disease》（IF=12.2，中科院1区Top期刊）上发表了一篇题为“Autophagic Flux Inhibition Potentiates Disulfidptosis Susceptibility in Human Hepatocellular Carcinoma”的最新研究成果。该研究首次系统阐明了自噬流抑制如何通过代谢重编程显著增强肝细胞癌（HCC）对双硫死亡（disulfidptosis）的敏感性。更为重要的是，研究团队通过药物筛选发现，已上市多年的抗麻风病药物氯法齐明（clofazimine）能有效打破内质网应激与自噬之间的平衡，增敏双硫死亡，为攻克耐药性肝癌提供了极具转化潜力的新策略。

双硫死亡（disulfidptosis）是近年来被鉴定的一种非经典程序性细胞死亡形式，其典型特征为细胞内二硫化物应激及细胞骨架交联所引发的新型死亡方式，然而其核心调控机制及适用模型仍有待阐明。自噬作为一种高度保守的降解机制，在细胞应对能量缺乏、氧化应激及病原体入侵等多种刺激中发挥着关键作用。自噬的核心功能在于维持细胞稳态，但近年研究表明，其对多种程序性细胞死亡通路的调控呈现高度复杂性与动态性。双硫死亡的进程依赖于 L-半胱氨酸的摄取与代谢、谷胱甘肽系统的调节以及 F-actin 网络的稳定性，而这些过程均可能受到自噬的调控。

课题组通过对肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）细胞中自噬与双硫死亡的相互调控关系进行了初步探究。研究通过基因修饰和药物干预模型的构建开展功能与机制分析，分别在体外与体内层面系统评估了自噬对双硫死亡的调控效应。研究结果发现：自噬抑制可通过下调磷酸戊糖途径限速酶G6PD，减少NADPH和谷胱甘肽的生成，破坏氧化还原平衡，并加剧线粒体功能障碍，从而显著增敏双硫死亡；同时，内质网应激对双硫死亡的调控依赖于自噬的完整性，由此确立了“内质网应激-自噬-双硫死亡”这一完整的调控轴线（图1）。基于上述机制，研究团队从FDA已批准药物中筛选出抗麻风病药物氯法齐明，该药能同时抑制内质网应激和阻断自噬流，在肝癌临床前模型中显著增强葡萄糖饥饿诱导的双硫死亡并抑制肿瘤生长，且其效应可被自噬激活剂雷帕霉素逆转。这一发现为克服晚期肝癌对靶向药物的耐药性提供了全新思路，而氯法齐明因安全性及药代动力学特征明确，有望加速向临床转化。