基于生物医学中癌症早期检测和细胞组织成像方向以及生物医学仪器的研制中，应用光学、数据信号处理、人工智能等多方向研究与发展。

      基于纳米结构与光相互作用及表面等离激元基本原理，针对化学测量学中谱学新原理与新技术，单分子、单颗粒的精准测量等优先发展领域的重要科学问题以及国家在公共安全、食品安全、环境污染、生物医学、清洁能源等领域的重大需求，本团队十余年潜心专研如下方向。

 

 

方向一：基于人工智能与拉曼光谱的在体组织成像技术

 

研究背景与方向

        当今全球癌症的死亡率依然位居前列，癌症的诊断主要有以下三种方式：血清学检测结合影像学检查，但这种检测的方式的灵敏度比较低；第二种方式为影像学检查，如MRI、CT和US对癌症检测具有高灵敏度和特异性，但这种成像测试存在空间分辨率有限；第三种方式为活检，活检是癌症病理诊断的推荐标准。然而，这种方法通常需要切片和染色，以及训练有素的病理学家来解释组织图像。综上所述，需要更快和非破坏性的体外甚至体内研究癌症的技术。使用拉曼光谱结合卷积神经网络，以快速、非破坏性和无标记的方式成功区分了癌组织和相邻的非肿瘤组织。

 

研究内容与目标

        (1)快速、非破坏性和无标记的方式成功区分了癌组织和相邻的非肿瘤组织。

       (2)未处理的人体组织块和组织切片的拉曼图像允许分子组成的可视化，便于识别肿瘤边界和临床病理诊断。

 

科研成果

► 基于卷积神经网络的模型训练                                                               ►卷积神经网络模型示意图                                              ►梯度下降法训练卷积神经网络的流程图     ► 网络模型对正常组织和癌变组织进行二分类                                                              ► 光谱数据                        ► 训练模型并进行二分类，Label 1 : 正常组织  Label 2 : 癌变组织   ► 拉曼光谱信号处理算法(包含滤波、基线校正、归一化等步骤)                                                  ► 正常组织和癌症组织峰值的差异                                  ► 使用不同算法的光谱处理效果图   ► 组织成像效果

 

 

方向二：单细胞水平超快时-空分辨独立选通拉曼光谱腔镜研制

 

研究背景与方向

        当前拉曼光谱技术存在以下不足：显微镜下，采用2D逐点扫描，时间无法满足在体实时诊断需要; 连续激光激发，无法满足腔镜手术下白光照明的联合使用；目前还无法摆脱显微镜系统获得高分辨成像。综上所述，需要更快和非破坏性的体内研究组织成像的技术。

 

研究内容与目标

        1、组织成分分析：可实现“非经验”下“非形貌学”精准指纹识别；

       2、环境光抑制：可与白光LED腔镜耦合;

       3、成像速度：可实现10-20 s内快速、大面积、高分辨，在体诊断；

       4、检测面积：可实现0.5 mm-10 mm直径面积可调。

 

 

方向三：背负式小型化远程拉曼仪器

 

研究背景与方向

       发展高效、可靠的远距离微痕量检测技术在军事和民 用等公共安全领域具有重要的现实意义，可以在更大程度上阻止恐怖分子利用爆炸物进行恐怖袭击；可以应对军事战争中的核、生、化问题，牢筑国家核、生、化安全防线；可以提升重大危险化学事故的预防、处置能力。此外，还可以进行毒品检测以及星际勘探与矿物分析；同时还可以满足大气空间环境检测等民用需求。因此，远距离的痕量检测技术具有重要的研究价值和应用前景。

 

研究内容与目标

       服务国防重大需求、解决卡脖子技术难题

        本样机达到的性能：

        (1)在0~2m的范围内，本样机能够实现0.1~1μg的爆炸物及常规分子的检出。

       (2)在0~30m的范围内，本样机能够实现1mg的爆炸物及常规分子的检出。

       

科研成果

 

►背负式远程拉曼仪器 ► 手提+背包式+ipad小型化拉曼光谱功能样机   ► 背负式小型拉曼户外实践   ► 本样机与其他国内外同类技术的对比

 

 

方向四：限域增强拉曼光谱精准用药定量检测

 

 

研究背景与方向

2016年，我国将“精准医学”列入十三五重大科研项目，依据患者内在生物学信息以及临床体征，对患者实施关于健康医疗和临床决策。然而，即使在临床可接受的剂量范围内，许多药物也会严重损害人体的正常组织和器官。因此，发展一种高灵敏度和可重复性的血药检测方法是至关重要的。拉曼光谱以超高检测灵敏度、尖化谱峰、非破坏性、多组分同时检测等特点在药物分子检测中有着广泛的应用。

 

研究内容与目标

      本项目设计了一种基于限域增强拉曼光谱技术实现定量化高通量监测分子浓度的平台：利用活性封装壳层将分子限域并锚定在等离激元纳米粒子表面，以避免待测分子的吸附-解吸附行为，在不损失灵敏度的情况下提升分子的定量能力。该方法在治疗药物监测和个性化医疗方面具有很大的临床应用潜力。

           

 

 

 

 

方向五：增强光谱技术及超灵敏传感器件 

 

           

研究背景与方向

        微纳结构中光与物质相互作用新现象、新规律、新机制的研究是纳米光学与纳米光子学研究的热点问题。调控纳米结构以增强光与物质的相互作用是纳米光子学及生物医学领域的关键科学问题之一。表面等离子激元效应是光与金属表面自由电子间相互作用产生的基本物理现象，表面等离子激元纳米光学在增强光谱（拉曼、荧光等）、生物医学、光催化、纳米集成光子学、太阳能电池等多个国家重大需求领域具有广泛的应用前景。

 

研究内容与目标

       本团队基于表面等离激元及增强光谱技术原理，设计构造了多种新型增强光谱纳米探针与SERS增强器件，研发了多种分子、生物样品快速富集关键技术，并在公共安全、食品安全、环境监测等领域得到多项技术推广应用。

 

科研成果               

► 本团队代表性纳米探针及增强芯片                               PRL,1997,79,645           Nano Lett.2010   Adv.Mater.2014       Adv.Funcation Mater.2014 表面等离激元原理       （1）基于避雷针效应的尖刺结构    （2）基于纳米间隙耦合模式纳米阵列结构

►本团队所研发的分子、生物样品富集型增强光谱识别关键技术                                                                    Nature Commun.2020         Nature Commun.2021 相比于商用SERS增强技术，本组开发多种方案均优于现有检测能力2~3个数量级

►本团队所研发的远程增强拉曼光谱遥测技术  时序选通门控技术原理            MOF快速吸附                   微流控快速富集型SERS芯片              荧光成像

►增强光谱技术及应用       应用领域：     01.食品、保健品安全检测     02.环境（水、土壤等）污染物监测     03.毒品检测及制毒窝点侦测     04.肿瘤、糖尿病等疾病早期筛查     05.细菌、病毒等气溶胶远程遥测        远程增强光谱识别在国家安全、公共安全等领域应用

 

 

方向六：纳米探针及生物传感器件

 

研究背景与方向

       生物监测在临床应用、运动医学、生理医学研究等诸多领域中起着十分重要的作用。随着科学技术的快速发展，涌现出大量、新颖的检测技术和检测设备。生物医学检测技术是运用工程的方法去测量生物体的形态、生理机能及其他状态变化的生理参数。主要测量的有生物电位、压力、流量、位移、速度、温度、化学浓度、阻抗等。生物医学传感器在医学图像分析诊断，便携式和临床诊断，实验室分析传感器等有广泛应用。

 

研究内容与目标

       通过光与物质的相互作用，设计和构造纳米结构和形貌，研究纳米探针在生物检测与成像、疾病的检测和治疗方面的应用。

     （1）构建化学传感器：用于生物钟气味分子，体液（血液、汗液、尿液等）中的pH值，氧和二氧化碳含量，Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Cl^-以及重金属离子等化学量的检测。

     （2）构建生物传感器：用于生物体中组织、细胞、酶、抗原、抗体、受体、激素、胆酸、乙酰胆碱、五羟色胺等神经递质，DNA与RNA以及蛋白质等生物量的检测。

     （3）构建纳米传感器：用于细胞检测和细胞内检测，主要包括生物组织的荧光成像、生物分子和病菌分子的表面增强拉曼检测、癌症与肿瘤细胞的光热治疗等。

 

科研成果

►肿瘤外泌体检测                                                                                     ►尖刺结构纳米探针及癌症早期检测

►癌症载药复合治疗                                                                                            ►增强拉曼成像                     ►靶向光热成像与治疗            Chem. Soc. Rev. 40，5437(2011)，Nanomedicine，14，1443(2019)                Biomaterials，35，4099(2014)，Biomaterials，32，4877(2011)                                                                         Nano Today，5，175(2010)

      

 

方向七：氢燃料电池用纳米催化剂及柔性生物传感器件  

                       

►国家《能源技术革命创新   行动计划》及《能源技术革   命重点创新行动路线图》                ► 燃料电池原理               ►软包裹纳米铸造策略             Nanotoday，11(2)145(2016)；ACS Catalysis，4，2829(2014)；             Nature Communications，9，521(2018)                                                  ►柔性电子显示器件     ►柔性透明导电膜     ►本团队成功开发了规模化银、铜纳米线制备技术及柔性透明导电膜技术                      NGP Asia materials，8，163(2016)                          ASC Nano，5(12)，9442(2011)                             Nano Lett，12(1)，458(2012)

 

 

 

 

历经十余年潜心专研，本团队：

• 提出一类新型基于避雷针效应高密度尖刺结构增强光谱芯片设计思路；
• 基于纳米间隙电磁场耦合模式，在国际上较早提出将纳米铸造技术引入到纳米粒子超结构及有序介孔结构制备，获得了超小间隙（~2纳米）阵列结构及超灵敏SERS芯片；
• 发现了金属介观转变的新现象并揭示了非传统晶化新机制；
• 提出了通过“软包覆”原理，成功解决了介孔材料三维受限空间内贵金属产物向模板外扩散这一长期国际技术难题，获得了高效贵金属催化剂规模化制备新方法；
• 提出了几种待测分子、生物样品快速富集型增强光谱检测与识别新方法，并获得了技术推广与应用。
• 基于人工智能与拉曼光谱的在体组织成像技术，使未处理的人体组织块和组织切片的微米分辨率的拉曼图像允许分子组成的可视化，便于识别肿瘤边界和临床病理诊断。
• 研制单细胞水平超快时-空分辨独立选通拉曼光谱腔镜，使拉曼峰谱更准确，以快速、非破坏性和无标记的方式成功区分了正常组织和非正常组织。

• 研制背负式小型化远程拉曼仪器，提升重大危险化学事故的预防、处置能力。此外，还可以进行毒品检测以及星际勘探与矿物分析；同时还可以满足大气空间环境检测等民用需求。

• 基于限域增强拉曼光谱精准用药定量检测，以超高检测灵敏度、尖化谱峰、非破坏性、多组分同时检测等特点在药物分子检测中有广泛的应用。

   

       在西安交通大学985平台建设及双一流平台建设经费的支持下，本团队建成纳米材料合成、纳米光学表征及纳米生物传感实验室，具有材料制备、光谱表征、生物学实验所需的先进表征仪器、性能测试仪器和数值模拟计算所需计算平台和相应软件。负责管理使用学校大型共享平台：原子力—拉曼连用设备，及荧光倒置暗场显微镜—拉曼成像联用设备及便携式拉曼光谱仪等价值400多万元的多种科学实验平台设备。

 

                            

                      学生工位                         200平米万级超净间              暗场-荧光-Raman 光谱仪              便携式拉曼光谱仪                     紫外-可见光谱仪

                            

           AFM-Raman 联用系统                     手套箱系统                              薄膜涂覆装置                          电化学工作站                          锂电测试系统                                                  

 

 [1] 一种表面增强拉曼散射基体的制备方法，发明人：方吉祥，田翠峰，杨忠波.201410063058.6 
 [2] 一种海胆状空心金银合金纳米颗粒及其制备方法和应用，发明人：方吉祥，刘真，张蕾.201310272338.8
 [3] 一种三维有序介孔贵金属纳米颗粒的制备方法及其应用，发明人：方吉祥，尤红军，张东杰，郝锐.2018114475729
 [4] 一种基于轻质空心SiO2/Au核壳结构的SERS衬底的制备方法，发明人：方吉祥，张东杰，郝锐.201811447572.9 
 [5] 一种基于毛细作用的富集型表面增强拉曼散射基底的制备方法，发明人：方吉祥，郝锐，尤红军.201911384459.5 
 [6] 一种磁性纳米颗粒—环糊精复合吸附剂、制备方法及应用，发明人：方吉祥，张玲玲，郭雨，尤红军.202011345490.0