1.迁移体的发现及其形成机制的研究

  迁移体是清华大学俞立教授课题组于2015年发现并发表的新型细胞器(Ma et al. Cell Res, 2015)。在细胞迁移的后端所产生的收缩丝上，会逐渐生长起来直径约0.5~3微米的囊泡状结构，即为迁移体。其内包含着大量蛋白质及核酸分子，在细胞间信息和物质交流过程中发挥重要作用，从而参与了胚胎发育、血管新生、免疫反应、肿瘤发生及转移等诸多生理及病理过程。迁移体究竟是如何形成的？这是我们首要探究的问题。经过前期的研究，我们首次提出了Tetraspanin4和胆固醇的局部高度富集会增加膜的弯曲刚度从而促使迁移体形成的模型，从生物物理层面解释了迁移体的形成机制，该研究成果作为封面文章于2019年发表至Nature Cell Biology杂志，并被收录于国际知名学术组织F1000Prime的推荐论文，列于细胞生物学领域前0.5%。

  基于如上对于迁移体的形成机制的最基本认知，我们将继续探索迁移体的产生机制，并探究其形成过程的调节调控、内含物筛选与释放等环节，为后续迁移体的功能及临床应用研究开拓思路。

图1.L929 Tspan4-GFP细胞产生迁移体的显微成像热图

2.细胞膜损伤修复过程的研究

细胞膜是细胞与外界环境的分隔，是细胞的重要组成部分。在细胞的生命周期内，细胞不可避免的会受来自外界环境的到物理性、化学性以及生物性的刺激甚至损伤，那么，细胞膜就成为了保护细胞的第一道防线。细胞膜的损伤修复能力的强弱，关系到了细胞的生死存亡。经过前期研究，我们发现Tetraspanin4蛋白质会较为迅速的响应细胞膜的损伤，并在损伤处局部高度富集形成弯曲刚度更高、稳定性更强的液态有序相，极大程度的限制了伤口的进一步扩张，从而促进了损伤修复的有效进行。我们也在光损伤、去垢剂损伤、细胞焦亡以及NK细胞杀伤肿瘤细胞的条件下，证明了Tetraspanin蛋白质会显著保护细胞抵御外界多重损伤，使细胞能够更好的存活。该研究论文于2022年发表在Nature Cell Biology杂志。

我们将继续关注细胞膜损伤修复的过程，深入研究损伤响应、传递、效应等环节的发生机制，并进一步探究细胞损伤修复的生理功能，探索在疾病治疗方面的应用可能性。

图2.Assembly of Tetraspanin-enriched macrodomains contains membrane damage to facilitate repair. ( Huang et al, NCB, 2022)

3.多次跨膜蛋白质家族---Tetraspanins---的结构及功能

Tetraspanin是一个四次跨膜蛋白质家族，在哺乳动物细胞中共有33个家族成员，他们具有保守的四级结构。Tetraspanin富集的微结构域 (Tetraspanin enriched microdomain)是该家族蛋白质发挥功能的重要结构单元，但由于其高度动态性和几十纳米的尺寸，使得其理化性质和形成机制的研究难以推进。然而，基于迁移体形成机制的探究，我们发现迁移体本身就是一个可以实现TEM动态变化过程和特性的天然研究系统。基于此，我们对TEM有了更深入的理解，第一是TEM可以进一步高度富集和组装，形成达到微米级的巨型结构域；第二是TEM以及其进一步的富集都会使膜具有更高的弯曲刚度。基于此基本认知，我们将进一步研究Tetraspanin蛋白质及TEM的结构与理化性质，并探索其与细胞膜及膜性细胞器的相互关系。

另一方面，我们首次发现并报道了多次跨膜蛋白质（Tetraspanin8）会以被胆固醇保护疏水区的形式脱离细胞膜，并进入细胞核结合染色质参与基因调控的现象。这为探讨多次跨膜蛋白至进入细胞核的功能研究打开了全新的视角。我们也将进一步研究，多次跨膜蛋白质脱离细胞膜并被转运至细胞核的机制及功能。

图3.Nuclear translocation of the 4-pass transmembrane protein Tspan8. (Huang et al. Cell Res, 2021)